Prototype 2 ra đời tốt hơn rất nhiều so với kỳ vọng của người hâm mộ. Game có cốt truyện hay, nhân vật khiến bạn cảm thấy có mối liên kết, và gameplay được cải thiện. Với tất cả các yếu tố trên, đây có lẽ là game thế giới mở hay nhất ở thời điểm hiện tại. Bạn sẽ vào vai Trung sĩ James Heller, nhân vật có khả năng thay đổi hình dạng và đang truy lùng kẻ có liên quan đến cái chết của gia đình anh. Nhiệm vụ của Heller là tìm kẻ tạo ra loại virus chết người đã giết gia đình mình và trả thù. Nhưng có một thay đổi- Mục tiêu để trả thù không ai khác chính là Alex Mercer.
Biến nhân vật chính của phiên bản đầu thành kẻ phản diện trong phiên bản này tạo cho game một bất ngờ thú vị. Bạn phải hoàn thành nhiệm vụ tại các vị trí khác nhau trong sở thú New York, nơi có những khu vực che giấu người bị nhiễm virus, để tìm Mercer. Mỗi khi ăn 1 người, Heller sẽ biến thành người đó và đọc được trí nhớ của họ. Năng lực của Heller gồm có bay, nhảy, và leo trèo vòng quanh thành phố.
Chiến đấu trong game không bao giờ là chán, và càng vào sâu, bạn phải áp dụng chiến thuật mới để đánh bại các ông trùm. Lẻn vào trại của kẻ thù, biến lính của chúng thành bom sinh học. Bạn có thể học được nhiều thứ rất điên rồ. Khi bắt đầu chơi bạn sẽ hiểu tại sao game chỉ dành cho người từ 18 tuổi trở lên.
